EDQM检查和缺陷趋势概述（2006-2018）
发布日期：2019-05-12
EDQM已于2019年5月9日公布了《EDQM检查和缺陷趋势概述（2006-2018）》（PA/PH/CEP(18)56, 2019年4月）。
该文件是对EDQM自2006年至2018年执行的原料药（API）检查数据的回顾。该文件总结了EDQM执行欧盟GMP检查及相应CEP文档检查期间发现缺陷的趋势。
在EDQM检测期间发现的缺陷通常参考了欧盟GMP第二部分及相应附录，及参考了相应的CEP文档和欧洲药典（Ph.Eur.）。
该文件的主要内容如下：
1. 检查地点、历史和结果回顾
1.1 EDQM检查场地的地理位置分布如下图：
1.2 EDQM检查结果分布如下图：
下图显示在回顾期间的EDQM检查结果总数和比例：
1.3 EDQM检查（首次检查或复查）分布见下表：
2. GMP缺陷（包括CEP符合性）分布及关键程度
根据EDQM检查期间报告的缺陷对公众健康风险及对欧盟GMP、相应CEP文档和欧洲药典（Ph.Eur.）的偏离程度，缺陷分为关键缺陷、主要缺陷及其它缺陷。
本次回顾中，已根据欧盟GMP第二部分相关章节、CEP文档符合性和欧洲药典，对缺陷进行整理。一些项目按欧盟GMP第二部分章节进行分组。一个项目收集了所有CEP文档和欧洲药典问题。分组的目的是避免一些缺陷可以关联不同的章节的情况的不确定性。
在图中，每组只有欧盟GMP第二部分章节的编号被提及。
2.1 在2006年至2018年EDQM的GMP和CEP检查缺陷整体分布如下图：
2.2 下图显示了这些年GMP和CEP符合性缺陷的趋势（每年缺陷总数百分数）：
从图中可以看到如下趋势：
质量相关问题：至2015年全面增加（从2006年的32%增加至45%），然后轻微下降（在2018年下降至40%）；
物料管理：前期是变化的，自2014年起趋于稳定（10-13%）；
厂房及设备：从2008年（35%）起减少，至2015年趋于稳定（19-21%）；
生产：至2016年一直减少，在2017年至2018年增加（从5%增至8%）；
化验室控制：至2012年一直增加（17%），然后趋于稳定；
CEP文档和欧洲药典符合性：有规律地减少（从2007年的8%下降至2018年的1%）。
2.3 对近期检查（2017-2018）的每个GMP领域各级缺陷（关键、重大、其它）数量进行了分析并在下图中进行了阐述：
从图中可以看到，重大和关键缺陷最易发生在质量相关问题，然后是厂房及设备，化验室控制排第三位（详见第3部分）。
应指出的是重大缺陷的合并可以导致对公众健康的全面关键风险（因此不符合检查结果没有单独的关键缺陷），这种情况没有反映在图中。
3. GMP缺陷最常见类别
在2006至2018年EDQM检查期间识别出的各GMP领域最常见缺陷类别如下：
3.1 质量相关问题
质量体系不完善或无效，导致操作不可靠，证据如下：
质量部门对GMP活动监管不充分，例如：
n 没有有效地控制文件（包括纸质文件和电子文件）；
n 生产和化验室活动概述不全面；
n 对质量事件（投诉、偏差、OOS结果、变更控制）不报告和或调查不全面。
欺骗性文件行为，例如：
n 为了证明可接受的期盼的结果、数值或日期，重写文件；
n 操作没有及时被记录；
n 没有记录；
n 采用活页替代规定的日志；
质量风险管理原则在如生产活动、偏差、变更控制等方面没有运用或实施不充分。
年度质量回顾没有被公司作为质量工具，例如：
n 没有反映所有批次（特别是“非CEP”级，甚至采用相同工艺生产的那些批次）；
n 趋势没有被发现或调查；
不充分的人员培训，例如：
n 没有对高层管理人员提供GMP相关方面的培训；
n 没有评估培训的有效性或评估价值有限；
不充分的验证，例如：
n 没有对回收溶剂的利用、混合或微粉化工艺进行说明；
n 缺乏清洁验证不同方法的充足知识。
3.2 物料管理
对关键起始物料或中间体的供应商的批准和管理不充分（例如：不可靠的现场审计）；
因容器识别不充分导致可追溯性缺失的风险；
不恰当的贮存条件（温度、湿度、非受控储存设施）。
3.3 厂房及设备
来源于下述情况导致的污染和交叉污染风险：
n 不恰当的设施设计；
n 不充分的设备清洁；
n 不充足的设备维护。
缺乏与设备确认相关的适当的用户需求标准；
缺乏用于物料管理、生产、化验室控制等计算机化系统管理的充足科学方法，例如：
n 缺乏适当的用户需求标准；
n 对验证要求的知识不充分；
n 没有对导致可追溯性缺失风险的准入层级管理或不充分；
n 对预防数据处理的控制不充分；
n 没有审计追踪或审核不充分；
n IT 人员缺乏或没有GMP知识。
3.4 生产
在混合前，没有对批进行适当的检测；
没有对溶剂回收进行控制。
3.5 化验室控制
检测活动方面的欺骗性行为，例如：
n 预测试或“测试至符合为止”；
n 删除OOS结果；
n 分析结果不可靠。
不可靠的微生物结果；
化学对照品（CRS）问题：
n 没有采用欧洲药典CRS；
n 工作对照品建立不完善。
对饮用水缺乏适当的监控。
3.6 委托活动
对一些活动没有审核和接受，或不充分（例如：设备/仪器校验、计算机化系统验证、后续粉末加工）
3.7 关于数据完整性缺陷的特殊情况
常见数据完整性违背发生在文件处理和化验室控制，也发现其它问题，例如对计算机化系统的验证和控制缺失或存在差距。
在2015至2018年期间发现的44%的关键缺陷和25%的重大缺陷是关于数据完整性问题。
更多详情，请参考EDQM官网上的原始文件https://www.edqm.eu/en/news/edqm-inspections-and-trends-gmp-deficiencies-overview-2006-2018-paphcep18-56-april-2019。
佛山市瑞通认证咨询有限公司
中国广东省佛山市南海区黄岐广佛1路富威大厦803室
Tel.: +86-136 6005 7841, +86-13695153512
E-mail: ruitong01@gdruitong.cn